摘要：撰文 | 英成责编 | 翊竑约50%的亚洲非小细胞肺癌患者携带EGFR突变【1-2】，而EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如厄洛替尼，erlotinib）是该类患者的标准治疗之一。然而，厄洛替尼单药在部分患者中疗效有限【3】，且不同EGFR突变位点...
撰文 | 英成
责编 | 翊竑
约50%的亚洲非小细胞肺癌患者携带EGFR突变【1-2】，而EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如厄洛替尼，erlotinib）是该类患者的标准治疗之一。然而，厄洛替尼单药在部分患者中疗效有限【3】，且不同EGFR突变位点驱动的非小细胞肺癌对EGFR-TKI药物的疗效差异较大【4】。为应对这一临床挑战，当前策略之一是联用抗血管生成药物（如贝伐单抗，Bevacizumab）。早在2011年，BeTa III期临床试验表明，EGFR突变亚组能够从抗血管生成药物+抗EGFR-TKI的鸡尾酒疗法中获益【5】。联合用药能够显著增加EGFR突变的非小细胞肺癌患者的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS），但在总生存时间方面尚无完整数据【6-7】。吊诡的是，亦有研究表明，抗血管生成药物+抗EGFR-TKI联合用药组相比单药组的PFS和总生存期无显著差异【8】。虽然该II期研究受限于样本量 (n = 88)，但仍给给领域带来了一定争议，亟需更大规模试验提供高级别证据。
2021年8月12日，来自广东省人民医院、广东省肺癌研究所的吴一龙教授团队在Cancer Cell上发表题为Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study的研究论文，报道了厄洛替尼联合贝伐珠单抗在未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者中疗效和安全性的III期临床研究结果。
在这项研究中，研究者招募了 311 名患者，分别接收贝伐单抗联合厄洛替尼 (n = 157) 或厄洛替尼单药 (n = 154)治疗。在双药联合治疗组，主要终点PFS为 17.9 个月（95% 置信区间，15.2-19.9），而在厄洛替尼单药组中，PFS为11.2 个月（95% 置信区间，9.7-13.8）。研究者进一步评估了不同EGFR突变类型患者的临床获益情况，发现EGFR ex19 del 或 ex21 L858R突变的联合用药患者亚组均有更长的PFS。在患者总生存方面，当前队列约55%的患者有完整信息。目前数据表明，联合用药组的中位总生存期为36.2 个月（95% 置信区间，32.5-42.4），相比之下，厄洛替尼单药的中位总生存为 31.6 个月（95% 置信区间，27.2-40.0）。在发生脑转移的患者中，联合用药组中位 PFS 达到 17.9 月（95% 置信区间，15.2-20.7），显著高于单药组PFS的11.1月（95% 置信区间，9.7-12.5）。但在客观反应率方面，联合用药组（86.8%）和单药组（84.7%）之间没有显著差异。
研究者进一步评估了该研究的安全性。在联合用药组和单药组，发生的最常见不良反应均为皮疹。整体来看，联合用药组队列约54.8%的患者出现了3级及以上的不良反应，而单药组仅26.1%。重要的是，联合用药组共38名患者（24.2%）因不良反应停用了贝伐单抗，其中最常见的事件为蛋白尿（n = 16）。
最后，研究者收集了治疗进展的患者的cfDNA样本（联合用药组n = 27，单药组n = 31）。测序结果表明，25名患者（联合用药组11名、单药组14名）携带热点突变。在肿瘤进展时，57%的患者被观察到已知的耐药机制（如EGFR T790M、癌基因融合等）。重要的是，联合用药组52%的患者的进展机制未知，而单药组仅36%。作者进一步精细分析了EGFR突变在治疗期间的动态变化，发现双药联用组和单药组的EGFR突变情况几乎相似，表明联用贝伐珠单抗不会对EGFR 的动态改变产生较大影响。
综上，对于未经治疗的转移性EGFR 突变的非小细胞肺癌中国患者，贝伐珠单抗联合厄洛替尼的鸡尾酒疗法可提供优于厄洛替尼单药的无进展生存期。该III期临床研究为设计新型肺癌治疗方案提供了高级别的循证医学证据，抗血管生成+抗EGFR-TKI的鸡尾酒疗法有望成为EGFR突变的非小细胞肺癌患者的标准一线治疗之一。
