摘要：责编 | 酶美纳米酶是一种具有类酶特性的纳米材料，可以突破天然酶稳定性低、成本高、难以储存的瓶颈，因此被应用在生物医学、环境保护等各个领域。磁性纳米颗粒因其独特理化性质，在肿瘤微环境弱酸条件下表现出过氧化酶样活性，通过芬顿反应产生活性氧（R...
责编 | 酶美
纳米酶是一种具有类酶特性的纳米材料，可以突破天然酶稳定性低、成本高、难以储存的瓶颈，因此被应用在生物医学、环境保护等各个领域。磁性纳米颗粒因其独特理化性质，在肿瘤微环境弱酸条件下表现出过氧化酶样活性，通过芬顿反应产生活性氧（ROS），从而抑制肿瘤细胞生长。这一策略已广泛应用于癌症的化学动力学治疗（CDT），并逐渐发展成为“催化纳米医学”新领域。然而，这种单一纳米酶介导的治疗模式仍面临着一些不可避免的挑战。例如，如何解决纳米酶在生物体内的靶向性从而避免副作用，如何利用纳米酶诱导全身抗肿瘤反应从而同时抑制原发性肿瘤和转移性肿瘤。因此，结合磁性纳米颗粒独特的物理和化学性质，设计多功能纳米酶对优化癌症治疗具有重要意义。
肿瘤免疫治疗是一种动态激活免疫细胞的系统性反应，其目的是攻击或阻止癌细胞逃逸。磁性纳米颗粒在肿瘤免疫治疗领域的研究仍处于起始阶段，其免疫原性、酶样活性等独特特性在肿瘤免疫治疗中的作用有待进一步深入研究。因此，将纳米酶技术与肿瘤免疫治疗相结合，不仅可以突破纳米酶单一模式的瓶颈，还可以进一步加深对一些新型纳米技术在肿瘤免疫治疗中的认识。
2022年5月27日，北京大学侯仰龙教授团队在Science Advances报道了一种基于Cu@Fe2C@mSiO2-R848-ICG-AS1411新型的免疫调节型纳米酶，用于实时可视化的肿瘤协同治疗：Amelioration of systemic antitumor immune responses in cocktail therapy by immunomodulatory nanozymes。该研究结果表明，这种多功能纳米酶，可以通过MRI/NIR-II双模成像实现PTT/CDT/免疫治疗的协同治疗。更重要的是，研究人员从机制上阐明了该纳米酶系统的抗肿瘤协同增强效应，包括内在的免疫原性和负载免疫激动剂诱导的免疫反应之间的协同性，以及过氧化物酶样活性介导的肿瘤细胞分子信号通路的内在调节，这将为临床医学提供重要的治疗策略和理论基础。
该免疫调节型纳米酶的具体设计策略如下：碳化铁纳米颗粒是一种生物相容性良好的纳米颗粒，具有优异的磁性、光热转换特性和过氧化物酶样活性，可作为磁共振成像（MRI）造影剂、光热疗法（PTT）和CDT制剂。铜离子可以增强碳化铁纳米颗粒的光热转换性能和过氧化物酶样活性，以优化治疗效果。同时，PTT和CDT可以提供丰富的肿瘤细胞碎片作为抗原，通过抗原提呈激活免疫系统。为了进一步提高肿瘤免疫治疗效果，介孔二氧化硅因其良好的体内生物相容性和丰富的介孔结构，可以作为智能药物输送系统，与相变材料（聚乙二醇（PEG）/月桂酸（LA））相结合，实现免疫激动剂（R848）的有效负载和pH/温度的可控释放。吲哚菁绿（ICG）能够以高空间分辨率实现深部肿瘤的近红外区域（NIR-II）荧光成像。此外，核仁蛋白特异性适体AS1411附着在免疫调节型纳米酶的表面，可主动靶向肿瘤组织部位（图1）。
图1 Cu@Fe2C@mSiO2-R848-ICG-AS1411纳米酶的合成示意图
在这项研究工作中，研究人员发现，除了通过固有免疫原性可以部分地启动抗肿瘤免疫反应外，Cu@Fe2C@mSiO2-R848-ICG-AS1411纳米酶作为对肿瘤微环境（TME）具有温度和pH敏感双重反应的智能药物递送系统，可以使免疫激动剂R848持续地合理释放，以增强系统免疫反应，最终通过激活树突状细胞（DCs），改善CD8+T细胞功能，减少髓源性抑制细胞（MDSCs）数量等方面，有效地改善肿瘤免疫微环境，实现原发性和转移性肿瘤50%以上的抑瘤率。在机制上，这些纳米酶调节ROS相关的Akt信号通路，从而激活细胞凋亡相关信号通路，这为深入理解多功能纳米酶的协同治疗机制提供了理论基础。综上所述，这些免疫调节型纳米酶为原发性和转移性肿瘤提供了一种有前景的影像引导鸡尾酒疗法策略（图2）。
图2 Cu@Fe2C@mSiO2-R848-ICG-AS1411纳米酶的抗肿瘤机制示意图
北京大学侯仰龙教授课题组长期致力于低维磁性纳米材料的设计合成，研究反应条件、表面结构、界面能等因素对材料成核与生长的影响规律，探索其界面结构、电子结构及微磁学结构与材料表观性能之间的构效关系，进而在维度、尺寸、形貌、结晶性和异质界面等多个方面实现协同调控。该研究组采用自下而上的制备策略，利用化学法在溶液中获得了一系列物相和尺寸结构可控的磁性纳米材料。其中，以磁性纳米颗粒为基本组元，发展了可控的化学合成法制备磁性异质纳米材料，包括核壳结构、哑铃状结构等。这些磁性纳米材料展现出丰富的物理化学性质，如尺寸依赖的饱和磁化强度及矫顽力、超顺磁性、界面处的交换耦合效应、近红外区吸收等，使其在磁能存储和生物医药等领域都有重要的应用。
原文链接：
www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn3883
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