时间：2023-01-07 15:41:32 | 浏览：1994
艾滋病是20世纪最重要的新发传染病，于1980年首次被发现。四十年来，围绕着病原体HIV的发现，致病机理的探索，以及治疗方法的研究和推广，发生了许多故事。在一系列激动人心的重大发现的主旋律中，也夹杂着跨国专利大战，诺奖争议，HIV/艾滋病否定派的干扰及其造成的惨重生命损失等不和谐的杂音。回顾这四十年来在HIV/艾滋病舞台上轮番演出的一幕幕活剧，足以令人或振奋，或深思，或叹息。
撰文 | 何笑松（加州大学戴维斯医学院退休教授）
发现艾滋病毒HIV的功臣，首推美国NIH的盖罗和法国巴斯德研究所的蒙塔尼。而两人实验室中阴差阳错先后发生的样品混杂事件，则引发了法美两国历时十年的专利纠纷。盖罗还被指控盗窃他人成果，经过长达四年的调查才得以恢复清白。尽管蒙塔尼和盖罗同为众望所归的诺奖候选人，2008年蒙塔尼和他的助手因发现HIV获得诺贝尔奖，盖罗却名落孙山。参阅《美法十年专利纠纷：谁先发现HIV病毒？|“世纪绝症”的四十年》
获得诺奖标志着蒙塔尼科研成就的顶峰。然而获奖以后，蒙塔尼的研究生涯却出现了一个惊天大转折。（参见诺奖得主吕克·蒙塔尼做了什么伪科学？）
2009年， 蒙塔尼发表了两篇论文[1, 2]，宣称致病细菌或病毒的DNA在高度稀释的水溶液中能发出具有特定波长的电磁信号，这种辐射来自液体中的一种“纳米结构”，通过这种结构甚至可能在不存在DNA的情况下重建出病原体来。此后他进一步宣称，他已经在自闭症患者的血液样品中发现了“由细菌DNA发出的电磁波”，表明自闭症是由细菌感染造成的，因此自闭症可以用抗生素来治疗[3]。（自闭症是一种严重影响儿童健康的神经发育障碍性疾病，病因尚不明确，而且缺少有效疗法。）除此之外，还有一系列的顽疾，包括阿尔茨海默症、帕金森症、多发性硬化症、类风湿性关节炎……蒙塔尼认为都与细菌感染有关[4]。
蒙塔尼将他的这些结果发表在一家由他本人任编委会主任的新刊物上，或者直接在互联网上发布，没有经过同行审稿。蒙塔尼宣称，如果他是正确的，“这将是过去90年来最重要的实验，它要求我们重新评价当代化学的整个概念结构”。但他的这些研究遭到了主流科学界的严厉批评，甚至被斥为伪科学，得不到任何资助。
蒙塔尼将这一切反应称为“知识恐怖”[5]。四面楚歌声中，只有上海交通大学向他伸出了橄榄枝。2010年11月，上海交大举行隆重仪式，正式聘任蒙塔尼为大学讲席教授，同时宣布上海交大将创建一个蒙塔尼生物医学研究所，供蒙塔尼及其团队开展研究工作，并为其提供必要的支持[6]。此事成为当年沪上轰动一时的新闻。
光阴似箭，一转眼九年已经过去。根据维基百科上 “Luc Montagnier”条目的最新记载， 蒙塔尼生于1932年8月18日，现年87岁，现任上海交通大学全职教授 [7] 。蒙塔尼教授，这九年来一切可好？
随着艾滋病病原体HIV的发现和诊断试剂的推广，确诊的艾滋病人数目剧增，寻找治疗药物成为当务之急。美国的抗病毒药物巨头宝来-威康公司（Burroughs Wellcome）采用HIV的细胞培养方法，从已知的各种化合物分子中大规模地筛选能抑制HIV的药物，找到了一种名为AZT的化合物，在体外培养的细胞中能够有效地抑制HIV逆转录酶的活力。
AZT是1964年由美国化学家霍维茨（Jerome Horwitz）设计并合成的一个分子，希望用来作为治疗白血病的药物，但是在动物试验中失败了。霍维茨将论文发表之后，AZT就被束之高阁，再无人问津，直到20年之后才又被发掘出来。
体外实验中发现的、可以抑制HIV复制的化合物，能否作为治疗艾滋病的药物使用，只有通过临床试验才能确定。威康公司随即对AZT进行临床试验。第一步是确定它对人体是否安全。尽管一些试验对象用药后出现了程度不一的毒副反应，但最后得出的结论仍是“AZT对人体相对安全”。
下一步就是要确定AZT是否有效。威康公司在12个试验点一共招募了282名确诊的艾滋病人，将他们随机分入两组，服用同样的胶囊。实验组的胶囊中封装的是AZT，对照组的胶囊中是作为安慰剂的淀粉，受试者本人和给药的医生都不知道每个病人被分到哪一组，这就是所谓的随机双盲对照试验，是药物临床试验公认的黄金标准。
试验按计划应该进行6个月。然而仅仅过了16周，威康公司就发现在对照组的137名病人中有19人死亡，而实验组的145人中仅1人死亡！此外，实验组病人的体重、CD4细胞计数、遭到其它致病微生物感染的次数等指标也有所改善。看来AZT的确有效！
威康公司认定，在这种情况下继续按部就班地将试验进行下去是不道德的，因为这等于剥夺了对照组病人以及其它病人及时得到有效治疗的机会，于是提前中断了试验，将结果提交美国食品及药品管理局（FDA）审查，申请批准AZT正式上市。
可是试验结果并没有回答一系列至关紧要的问题：AZT的疗效能维持多久？AZT对尚未出现症状的HIV感染者是否有益？如果有益，其获益是否大于出现症状后才开始治疗？
一般情况下，有这么多问题存疑的药物是很难得到FDA批准的。可是1987年的美国所面临的HIV危机非同一般：累计确诊病例数已达到5万，其中约48000例已经死亡[8]，而大批被感染者还未得到诊断。FDA同时受到来自政府高层以及草根民众这上下两方面空前的压力：尽快推出治疗药物！即使不能药到病除，也聊胜于无！在这样的氛围中，1987年3月19日，AZT成为FDA批准的第一种艾滋病治疗药物，创下美国新药批准的最快纪录，从临床试验开始到正式批准仅仅用了20个月。而在正常情况下，这一过程可能长达10年[9]。
威康公司宣布：AZT的问世犹如“隧道终点的阳光“，标志着艾滋病治疗的重大突破。产品上市后给威康带来丰厚的利润，公司股票一路飞涨。第一个合成AZT的霍维茨则分文未得，因为他没有为AZT申请专利。
然而人们很快就发现，威康公司的AZT临床试验过程中存在许多不够严格规范之处。有些受试病人接受了输血治疗，有些则没有；对病人与HIV相关的肺炎、腹泻等不同症状，也没有采取统一的治疗方案。这就使得AZT本身的实际疗效难以确认。有些受试者宣称自己根据胶囊中药粉的味道辨别出了自己属于哪一组。更有些试验点的病人，面临死亡的威胁，求药心切，将各人领到的胶囊混合后再重新分配，以确保每人都能得到一些AZT！
AZT投入大规模临床使用后，虽然在一定程度上延长了患者的存活时间，但暴露出的问题却越来越大。与临床试验中记录的结果相比，其实际疗效差得多，造成的副作用则大得多。FDA当初破例迅速批准AZT的做法遭到了质疑。
在AZT之后，陆续又有其它抗HIV药物问世，分别通过抑制HIV的不同酶活性发挥抗病毒作用。但它们与AZT一样，都有一个致命的弱点，就是使用一段时间后就不再有效。这是由于HIV作为一种RNA病毒，复制的精确度很差，在复制过程中能随机产生大量的突变病毒。一旦接触到药物，那些抗药性突变型就被选择出来，取代了原来的病毒，继续破坏免疫细胞，使疾病恶化。怎样克服病毒的抗药性，成为治疗艾滋病的一大难题。
为攻克这一难题作出关键贡献的，是已经在艾滋病研究领域中崭露头角的希望之星何大一。1990年，纽约地产大亨阿隆·戴蒙的戴蒙慈善基金会出资，创办了纽约戴蒙艾滋病研究中心，并且不拘一格地延聘年仅37岁的何大一为科学总监兼CEO。在何大一的领导下，戴蒙研究中心的成果累累，逐渐发展成为全世界最大的私立艾滋病研究机构。
HIV被发现之初，医学界已经观察到，人体被它感染后要经历一段平均十年的潜伏期。潜伏期里被感染者基本没有临床症状，血液中病毒的含量也很低，但是CD4 细胞的数量逐渐减少。当CD4 细胞数目降到每微升200个以下，免疫系统就丧失了应有的保护功能，于是许多对正常人无害的微生物都可以造成致命的感染，这就标志着艾滋病发病。发病后患者的存活期一般不超过两年。
当时研究人员普遍认为，在漫长的潜伏期里，HIV多数时候处于休眠状态，大约十年之后才突然苏醒过来，开始大量复制，引起艾滋病。既然如此，抑制HIV复制的药物在潜伏期就不会有任何作用，只有在艾滋病发作后进行治疗才有意义。
何大一从1980年代末期开始做了一系列重要工作，纠正了这个错误观念。他发现，HIV从进入人
