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Cell子刊:新冠突变株强效全人源抗体“鸡尾酒”疗法有了新进展

2023-01-07 15:56:38 2179

摘要:新冠病毒的大流行,造成突变株不断出现。WHO先后将4种突变归为“VOC(令人担忧的突变株)”:Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Gamma(P.1)和Delta(B.1.617.2)。SARS-COV-2刺突蛋白通过...

新冠病毒的大流行,造成突变株不断出现。WHO先后将4种突变归为“VOC(令人担忧的突变株)”:Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Gamma(P.1)和Delta(B.1.617.2)。SARS-COV-2刺突蛋白通过其受体结合域RBD识别宿主ACE2蛋白,介导病毒进入细胞。在RBD上存在几个“臭名昭着”的突变,

新冠病毒的大流行,造成突变株不断出现。WHO先后将4种突变归为“VOC(令人担忧的突变株)”:Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Gamma(P.1)和Delta(B.1.617.2)。SARS-COV-2刺突蛋白通过其受体结合域RBD识别宿主ACE2蛋白,介导病毒进入细胞。在RBD上存在几个“臭名昭着”的突变,比如Alpha、Beta、Gamma上都含有N501Y,会增加与人ACE2结合的亲和力,对小鼠模型有更高的感染力。又如Beta和Gamma分别携带K417N/E484K和K417T/E484K替换,会对RBD表面的静电进行改变,导致免疫逃逸。而Delta的RBD含有L452R和T478K双突变。L452R已被证实能够抵抗一些中和抗体,并在多个突变体中存在,如Kappa、Epsilon。Lambda突变中发现L452Q突变。T478K的功能意义尚不清楚,但这种替换也会导致RBD静电性质发生改变,可能会产生免疫逃逸。

为了更好的研究RBD蛋白相关的免疫反应,Dejnirattisai等人将RBD比作人类的躯干,并将抗体结合位点分为六个簇:左肩、颈。右肩。左翼、胸部和右翼。在本次研究中同样采用本命名法,通过分析新冠康复者及疫苗接种者对Beta突变株的免疫应答,发现一组可有效中和Beta突变株的单克隆抗体,并对这些抗体的分子机制和配对情况进行研究。

通过假病毒中和试验,发现BD-812和BD-836两株抗体具有非常高的活性,对于Beta假病毒的中和均接近pM水平。冷冻电镜结果表明,这两种抗体分别结合在Beta突变株刺突蛋白RBD的左右两肩,结合表位互不干扰,都能直接阻碍RBD与ACE2的结合。BD-812和BD-836与RBD的结合也不受Delta突变株中L452R和T478K两处突变位点的影响,假病毒实验同样证明两种抗体对Delta突变株具有中和作用。

其他抗体对刺突蛋白的机制研究发现,BD-821和BD-771组合与BD-812和BD-836类似,并对Delta突变株具有中和作用。BD-813结合在RBD的背部,能直接阻断与ACE2的结合,对Delta突变株同样有活性。BD-744、BD-667和BD-804则结合在RBD的胸膛上,与ACE2结合表位没有重叠,但涉及到Leu452位点,Delta突变株对它们产生逃逸。

本研究系统的分析了一系列靶向Beta突变株刺突蛋白的中和抗体,并对Beta突变株也进行研究。对于表现突出的BD-812/BD-836抗体组合,在Alpha和Kappa突变株中也有pM级别的中和活性,因此有望成为针对新冠病毒突变株的有效“鸡尾酒”疗法

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